Cốt truyện của game theo sát cốt truyện của House of the Dead 2.[3] Câu chuyện bắt đầu vào ngày 26 tháng 2 năm 2000, khi một số đặc vụ AMS đã được phái tới điều tra một nạn dịch zombie ở Venezia, Ý. Người chơi có thể điều khiển hai nhân vật, James và Gary, được phái đi tìm "G" của bản gốc và sau đó được giao nhiệm vụ khôi phục lại trật tự.[12] Trách nhiệm đối với các vụ dịch đã sớm bắt nguồn từ "Goldman," một ông trùm ngân hàng và nhà khoa học cố gắng chấm dứt quyền kiểm soát Trái Đất của con người. Phần lớn trò chơi xoay quanh việc phá hủy những sáng tạo của Goldman, kết thúc với trùm cuối của "Hoàng đế". Một trong ba cảnh kết thúc hài hước có thể xảy ra, tùy thuộc vào câu trả lời cho các câu hỏi được yêu cầu nhằm đánh bại Hoàng đế.[13]

Kết thúc

Có ba kết thúc khả dĩ:

• Explosion ending: Nhân vật đánh bại Hoàng đế, sau đó thấy Goldman tự sát bằng cách nhảy xuống tòa nhà. Một vụ nổ được nhìn thấy khi Goldman chạm đất. Kết thúc này đạt được bằng cách gõ câu trả lời trung thực cho các câu hỏi nằm trong cuộc đấu trùm.
• Bungee ending: Điều này tương tự như lần đầu tiên, nhưng có thể thấy một sợi dây bungee gắn vào chân của Goldman. Goldman trở lại nơi ông ta đang ở và nôn mửa. Kết thúc này đạt được bằng cách gõ một sự kết hợp của các câu trả lời trung thực và không trung thực hoặc lạ cho các câu hỏi được nêu trong cuộc đấu trùm.
• Superman ending: Điều này tương tự như lần đầu tiên, nhưng khi Goldman chia tay người kể chuyện, anh ta giơ tay và bay lên trời. Kết thúc này đạt được bằng cách gõ câu trả lời không trung thực cho các câu hỏi được nêu trong cuộc đấu trùm.